But et objectifs généraux: Les vésicules extracellulaires (VE) devraient révolutionner la médecine. Les VE, ou exosomes, sont de minuscules vésicules liées à la membrane remplies de protéines et d’ARN qui contribuent à la communication inter-cellulaire. Chez l’humain, les VE sont biosynthétisées et sécrétées par les cellules du donneur dans des espaces extracellulaires (sang, salive) où elles sont reconnues et internalisées par des cellules réceptrices spécifiques dans le corps. En fonction de leur charge, les VE suscitent diverses réponses physiologiques, démontrant un potentiel thérapeutique remarquable. Cependant, la biologie fondamentale des VE reste largement énigmatique et les applications sont sous-explorées. Ici, nous visons à concevoir systématiquement des VE de levure humanisées pour étudier les mécanismes sous-jacents à la biologie fondamentale des VE et tester des applications thérapeutiques. Nous proposons de remplacer les machines pour la biogenèse des VE chez Saccharomyces cerevisiae par des orthologues humains putatifs et effectuer des tests de compatibilité, pour montrer que la biologie fondamentale des VE est conservée. Nous utiliserons ensuite des VE de levure humanisées pour identifier les composants moléculaires suffisants pour la reconnaissance et l’absorption de VE par les cellules humaines. Pour démontrer une application, nous allons concevoir des VE de levure humanisées pour la livraison de gènes. Tous les objectifs seront atteints grâce à une fusion unique de la biologie synthétique et des systèmes, de la biochimie et de la biologie du cancer humain.

Défis à relever: Pour exploiter leur potentiel médicinal, les scientifiques ont conçu des VE humaines pour l’administration de médicaments ou la régénération tissulaire. Malgré les progrès récents, les applications basées sur les VE sont limitées et il existe peu de place pour l’optimisation puisque la base moléculaire de la biologie des VE est largement inconnue. De plus, la bioproduction humaine des VE est coûteuse et ne peut pas être faite à grande échelle, ce qui empêche une utilisation généralisée. Néanmoins, la communication intercellulaire par les VE ne se limite pas aux humains, elle est présente dans tous les organismes, y compris la levure. Étant donné le succès de l’utilisation de S. cerevisiae pour découvrir la base de processus cellulaires fondamentaux, son utilisation pour fabriquer des produits biologiques, et considérant que des orthologues humains peuvent remplacer fonctionnellement leurs équivalents de levure, nous pensons que S. cerevisiae est une plate-forme exceptionnelle pour étudier la biologie humaine des VE et développer de nouvelles applications.

Retombées potentielles: En offrant une nouvelle approche pour étudier les VE, les résultats attendus ont un potentiel de retombé élevé en fournissant: (1) une alternative plus sécuritaire aux adénovirus pour les thérapies géniques, (2) une stratégie de production de VE à faible coût pouvant être déployée à grande échelle pour une utilisation future généralisée, (3) des connaissances détaillées de la biologie fondamentale des VE nécessaires pour optimiser et élargir les applications des VE, et (4) une nouvelle plateforme de recherche que nous utiliserons pour développer de nouvelles applications pour les VE, permettant au Québec de revendiquer un espace qui devrait avoir un impact énorme sur la médecine du 21e siècle.