L’expression des gènes d’évasion immunitaire et variation antigénique des trypanosomes

1. Résumé du projet

De nombreux agents pathogènes emploient la variation antigénique afin d’échapper à la reconnaissance et l’élimination par les anticorps de l’hôte au cours d’une infection. Chez le protozoaire Trypanosoma brucei, ce mécanisme de variation antigénique repose sur la variation continuelle de son manteau d’antigènes de surface majeur, le VSG (variant surface glycoprotein). Ce parasite exprime exclusivement un seul type de VSG à la fois parmi ses quelque 2 000 gènes de VSG et alterne continuellement son site d’expression modifiant ainsi le manteau de VSG. Les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’exclusion allélique des gènes de VSG et son changement épisodique de sites d’expression restent largement inconnus.

Ce projet porte sur les mécanismes qui contrôlent l’exclusion allélique et le changement des gènes de VSG. Il vise à comprendre le mécanisme par lequel un système de régulation à deux composants, formé de la protéine kinase 9 dépendante des Cdk2 (CRK9) et de la protéine phosphatase 1 (PP1), contrôle l’accessibilité de la chromatine à la transcription de l’ARN polymérase, et donc l’expression et l’extinction des gènes de VSG. Nous utiliserons l’édition génomique CRISPR-cas 9 et des approches génomiques afin de déterminer de quelle manière 1) CRK9 et PP1 contrôlent l’expression des gènes de VSG télomériques actifs et silencieux ; 2) ce système de régulation influe sur l’organisation de la chromatine et donc, sur l’accessibilité à la transcription ; et 3) la perturbation de ce système influe sur le changement des sites d’expression des gènes de VSG.

Ce projet combinera la génomique fonctionnelle et l’analyse de la chromatine pour mieux comprendre l’exclusion allélique des VSG et, par conséquent, les stratégies d’évasion immunitaire du pathogène T. brucei. Il contribuera également à la formation de personnel hautement qualifié dans les approches génomiques et les technologies d’édition du génome.