Mécanisme et thérapie de l'hyperexcitabilité neurale dans les troubles du spectre autistique

L’hyperexcitabilité neurale est une caractéristique commune des troubles du spectre autistique (TSA), un ensemble de troubles neurodéveloppementaux touchant 1 enfant sur 66 au Canada. Le TSA est génétiquement hétérogène, ce qui rend difficile l’étude du mécanisme pathogène. Le syndrome de Smith-Magenis (SMS) est un type de TSA causé par des délétions génétiques d’une protéine interagissant avec la chromatine, l’acide rétinoïque induit-1 (Rai1). Les patients SMS présentent des symptômes neurologiques importants, notamment des convulsions, des déficits d’apprentissage et des caractéristiques autistiques. On ne sait pas comment la perte de Rai1 provoque un dysfonctionnement neuronal. Mes travaux récents ont montré que Rai1 régule l’expression des protéines membranaires neuronales impliquées dans la transmission neuronale, l’assemblage des circuits et l’excitabilité cellulaire. Nos données préliminaires ont révélé que la perte de Rai1 provoque la surexcitation de plusieurs types de cellules dans le cerveau, y compris les cellules granulaires du gyrus denté de l’hippocampe (dGC) qui jouent un rôle important dans l’épilepsie et la fonction cognitive. Nous montrons également que la perte de Rai1 entraîne une hyperactivation d’une voie clé impliquée dans la régulation de l’activité neuronale. Nos travaux collectifs à ce jour nous ont amenés à émettre l’hypothèse que la perte de Rai1 entraîne une modification des voies de signalisation neuronale et de l’expression des canaux ioniques, entraînant ainsi une hyperexcitabilité neuronale et des symptômes comportementaux. Par conséquent, nous étudierons comment la perte de Rai1 affecte l’excitabilité neuronale et utiliserons des approches protéomiques pour identifier des cibles thérapeutiques pour sauver l’hyperexcitabilité et les phénotypes apparentés de type SMS. Les études proposées créeront de nouvelles connaissances sur la manière dont Rai1 régule l’excitabilité cérébrale et découvriront des stratégies thérapeutiques potentielles pour traiter les SMS et d’autres troubles du spectre autistique associés à l’hyperexcitabilité cérébrale.