Responsable : 
Jérôme Waldispühl

Établissement : 
Université McGill

Année de concours : 
2020-2021

Table des matières

  1. Résumé du projet

1. Résumé du projet

Les riboswitches sont des domaines non codants des ARN messagers (ARNm) régulant la traduction d’un gène en réponse à la liaison d’une petite molécule (i.e. le ligand). Bien que récemment découverts, les riboswitches semblent être un mécanisme commun de régulation de la traduction chez les bactéries. Les riboswitches fonctionnent en utilisant les propriétés structurelles des molécules d’ARN. En l’absence de ligand, le fragment d’acide nucléique se replie en une structure stable qui permet au gène d’être traduit. Au contraire, lors de la liaison du ligand, le riboswitch adopte un repliement différent. Ce changement structurel induit un changement des propriétés de l’ARN, comme une réduction de l’accessibilité du site de liaison du ribosome qui a son tour entraîne une inhibition de la traduction. Bien que la majorité des riboswitches connus soient utilisés pour bloquer l’expression des gènes, une activation de la traduction par des riboswitches a également été observée.

Le riboswitch activé par la flavine mononucléotide (FMN) est un exemple remarquable. Récemment, Howe et ses collaborateurs ont montré que le riboswitch FMN peut être ciblé par une seconde molécule, le ribocil. Le riboswitch FMN est un élément régulateur principalement présent chez les procaryotes, où il est utilisé pour moduler les voies métaboliques essentielles à la biosynthèse de la riboflavine (vitamine B2). En revanche, les humains ne comptent pas sur cette voie de biosynthèse pour acquérir de la vitamine B2. Par conséquent, une pénurie de riboflavine déclenchée par l’activation du riboswitch FMN empêcherait la croissance des bactéries sans toucher les humains, ayant ainsi fait du riboswitch FMN une cible prometteuse pour les agents antibactériens.

Contrairement aux thérapies à base d’ARN et d’interférence d’ARN, la livraison de petites molécules au site ciblé a été réalisée pour plusieurs médicaments approuvés par la FDA et est bien comprise. Il s’ensuit que l’utilisation de petites molécules ciblant les riboswitches constitue une stratégie antibiotique prometteuse.

Dans cette proposition, nous visons à développer l’infrastructure informatique et la technologie nécessaires pour (1) le criblage à l’échelle du génome des éléments du riboswitch et (2) la découverte automatisée de nouvelles petites molécules les activant. Notre approche vise à prédire simultanément les structures de riboswitches et la liaison de ligand à partir de données de séquence uniquement.

Notre programme de recherche s’articule autour de 3 activités de recherche. Dans l’activité 1, nous développerons une plate-forme informatique permettant de prédire la structure 3D de l’ARN et les empreintes des ligands résumant les petites molécules pouvant se lier à cet ARN. Dans l’activité 2, nous utiliserons ces informations pour accélérer et améliorer la précision des méthodes de filtrage en chimie informatique. Enfin, dans l’activité 3, nous appliquerons cette technologie au criblage de génomes bactériens complets et à la validation expérimentale des prévisions les plus prometteuses.