Développement de sondes moléculaires pour l'étude du rôle du facteur de transcription YAP ? TEAD dans l'expression d'oncogènes

La voie de signalisation Hippo régule la prolifération cellulaire et l’apoptose dans des organismes multicellulaires afin d’assurer le développement et la réparation des tissus ainsi qu’une croissance normale des organes. L’effecteur en aval de la voie Hippo est le facteur de transcription YAP-TEAD, un complexe formé des protéines Yes-associated protein (YAP) et transcriptional enhanced associate domain (TEAD) qui est responsable de la transcription de certaines sections de l’ADN en ARN messager. Une surexpression de YAP et TEAD a été observée dans plusieurs cancers avec pour conséquence une hyperactivation d’oncogènes associés à YAP et une surcroissance cellulaire. La voie Hippo a émergé comme cible très prometteuse pour la découverte de médicaments suite à la démonstration que la perturbation du complexe YAP-TEAD mène à une baisse de la régulation des gènes associés ainsi qu’une réduction de la taille de la tumeur. Parmi toutes les cibles potentielles impliquées dans la voie Hippo, TEAD est la plus attrayante et prometteuse dû à la présence d’une poche hydrophobique bien définie qui est particulièrement bien adaptée pour accueillir de petites molécules. Notre équipe a développé un inhibiteur réversible de TEAD qui dérive de l’acide flufénamique et qui réduit l’expression des gènes CTGF (connective tissue growth factor) and Cyr61 qui confèrent des propriétés de prolifération aux cellules cancéreuses. Nous avons aussi développé un inhibiteur irréversible de TEAD qui forme une liaison covalente avec TEAD et qui réduit son activation. Dans le cadre de ce projet FRQNT équipe, nous allons accroître l’affinité de nos molécules pour TEAD, améliorer leurs propriétés biopharmaceutiques, élucider leur mode d’action et étudier leur impact sur la migration et la division cellulaire. De nouveaux inhibiteurs de TEAD seront identifiés par criblage virtuel et RMN. Pour atteindre nos objectifs, une équipe de chercheurs établis dans les domaines complémentaires de la chimie médicinale et synthétique, la biochimie et la biologie cellulaire et moléculaire, la biophysique et structurale et la RMN a été assemblée. Ce projet mènera à la découverte de sondes moléculaires qui permettront de comprendre le rôle de TEAD dans l’expression d’oncogènes.