Potentialisation de la prediction du diabète type 1 et type 2 pédiatriques: une approche basée sur la génétique

Le diabète de type 1 (DT1) et le diabète de type 2 (DT2) sont des maladies chroniques d’étiologie polygénique et de fréquence croissante dans la population pédiatrique. Ils sont les deux associés à des comorbidités importantes et à des complications à long terme. Bien qu’il n’existe pas de thérapie pour guérir le DT1, les études randomisées contrôlées de prévention en cours visent à préserver la production d’insuline dans le pancréas. Pour le DT2 pédiatrique, la prévention primaire par modification du mode de vie (visant à réduire le fardeau de l’obésité) est primordiale. Ainsi, un objectif clinique majeur dans les deux types de diabète pédiatrique est d’identifier des enfants à risque accru pour les interventions ci-dessus.
L’objectif de ce programme de recherche est d’améliorer les stratégies de dépistage pour le DT1 at DT2 pédiatriques, en identifiant des biomarqueurs circulants cliniquement pertinents, en quantifiant la prédisposition génétique des enfants à ces maladies à l’aide de scores de risque polygéniques et en combinant ces facteurs pour optimiser la prédiction des deux types de diabète pédiatrique.
Nous utiliserons d’abord la randomisation Mendélienne (MR), une méthode établie en épidémiologie génétique, pour identifier des métabolites et des protéines circulantes causales, en utilisant des données d’ études d’association pangénomique disponibles (GWAS) pour ces biomarqueurs et pour le DT1 et le DT2 pédiatriques. Nous validerons ensuite les protéines priorisées, pour lesquelles des études épidémiologiques antérieures montrant une association avec le DT1 ou DT2 pédiatrique n’existent pas, dans des cohortes de cas et de contrôles bien caractérisés (TrialNet pour le DT1; QUALITY et Cohorte DT2 du CHU Sainte Justine pour le DT2 pédiatrique), en mesurant les niveaux sanguins de protéines à l’aide de tests ELISA validés. Nous validerons également un score de risque polygénique pour le DT2 développé chez l’adulte, comme prédicteur de DT2 et des traits glycémiques associés au DT2 dans des populations pédiatriques (ALSPAC, QUALITY, Cohorte DT2 du CHU Sainte Justine). Pour le DT1, un score de risque polygénique développé chez l’adulte a déjà été validé chez l’ enfant. Enfin, nous combinerons les biomarqueurs avec la meilleure performance de prédiction avec les scores de risque polygénique déjà validés pour les deux types de diabète pédiatrique, afin d’améliorer la prédiction de DT1 et des traits glycémiques reliés au DT2 dans de grandes cohortes pédiatriques (TrialNet, TEDDY, ALSPAC , QUALITY).
Nous avons déjà généré des données préliminaires utilisant la MR pour 3 protéines candidates associés au risque de DT1 pédiatrique et le processus de validation est actuellement en cours. Nous prévoyons d’augmenter le nombre de protéines testées et d’utiliser la MR pour tester également des métabolites circulants comme biomarqueurs causaux de DT1 et de DT2 pédiatriques.
Ce programme de recherche ambitieux, mais réalisable, exploite les progrès récents en génomique, métabolomique, protéomique et en épidémiologie génétique pour améliorer la prédiction et informer les futures stratégies de dépistage pour le DT1 et du DT2 pédiatriques, permettant des interventions ciblées précoces pour la prévention de ces maladies pédiatriques chroniques.