Privation alimentaire et la régulation de l'entrée mitotique in vivo

1. Résumé du projet

La mitose est un processus biologique fondamental, par lequel une cellule génère deux cellules filles génétiquement identiques. Il est essentiel au développement, permettant à un seul œuf fécondé de donner naissance à un organisme multicellulaire complet, et à l’homéostasie des tissus adultes, permettant un renouvellement cellulaire normal et une régénération induite par les dommages. Le cycle cellulaire mitotique prépare la cellule à la mitose. Comme les erreurs au cours de la mitose peuvent être catastrophiques, le passage dans le cycle cellulaire est régulé par une série de points de contrôle qui bloquent la progression du cycle cellulaire dans des conditions pouvant compromettre la fidélité de la mitose. L’entrée en mitose constitue elle-même un point de non retour. Bien que de nombreux mécanismes régulant la progression du cycle cellulaire et l’entrée en mitose aient été découverts, comprendre leur lien avec les signaux de développement et environnementaux reste un défi majeur.

Le petit ver nématode Caenorhabditis elegans est un excellent système modèle pour relever ce défi. Les animaux adultes de C. elegans présentent une complexité cellulaire et physiologique, mais sont petits et transparents, permettant l’observation en temps réel de la mitose chez des animaux vivants montés entiers. Chez l’animal adulte, les seules cellules mitotiques sont deux pools de cellules souches germinales (CSGs), qui se renouvellent automatiquement pour soutenir la production de gamètes, tout en maintenant le pool de cellules souches. J’ai déjà décrit la première méthode de mitose en direct dans les CSGs, établissant les CSGs comme modèle d’étude de la mitose in vivo. Depuis, nous avons déterminé que le retrait de la nourriture aux animaux induisait un blocage rapide de l’entrée mitotique dans les CSGs, offrant une occasion unique d’observer, en temps réel, l’engagement des points de contrôle du cycle cellulaire en réponse aux conditions environnementales in vivo. Dans ce projet, nous utiliserons une combinaison d’approches de microscopie avancée, de génétiques et des approches au niveau de l’oganisme, basées sur l’imagerie en direct des CSGs, afin de répondre à trois questions en suspens :

1. Qu’est-ce qui définit le « point de non-retour » pour l’entrée en mitose ?
2. Quelle(s) voie(s) de signalisation induisent un arrêt du cycle cellulaire rapide et tardif ?
3. Au niveau de l’organisme, comment le manque de nourriture est-il communiqué aux CSGs ?

Cette proposition vise à combler un manque de connaissances dans le domaine du cycle cellulaire: comprendre comment l’entrée de la mitose est liée à des facteurs multi-échelles tels que la signalisation cellulaire et la disponibilité des aliments in vivo. Notre capacité à observer la régulation de l’entrée de la mitose en temps réel dans un organisme vivant peut transformer notre compréhension de ce processus biologique fondamental. Étant donné que la plupart des gènes de C. elegans remplissent des fonctions conservées au cours de l’évolution, les travaux décrits dans le présent document peuvent également fournir des informations importantes sur la biologie cellulaire de la mitose chez l’homme, ayant une incidence directe sur la biologie des cellules souches et du cancer.