Régulation de la signalisation cellulaire par les récepteurs tyrosine kinase de la famille EPH et par leur ligands membranaires, les éphrines.

«Les réponses aux stimuli extracellulaires sont transmises via des réseaux de signalisation qui s’organisent en aval de récepteurs membranaires, tels les récepteurs tyrosine kinase (RTK). Les récepteurs EPH (EPHR) représentent la plus vaste famille de RTK avec 14 membres (25%). Leurs ligands membranaires, les éphrines (EFN), les rendent uniques, car ils sont principalement impliqués dans la communication de cellule à cellule à courte distance. La signalisation EPH-EFN joue un rôle complexe dans les processus qui nécessitent un contrôle fin du cytosquelette d’actine tels que la motilité cellulaire et la morphologie cellulaire, qui sont toutes deux cruciales pour la morphogenèse et l’organogenèse des tissus. Cependant, les mécanismes moléculaires demeurent mal définis, car il reste difficile de savoir comment les complexes EPHR et EFN recrutent diverses combinaisons de protéines régulatrices pour produire un large éventail de résultats en fonction du type de cellule et de l’environnement. Par conséquent, notre objectif principal est d’obtenir une vue d’ensemble des complexes de signalisation dépendants des récepteurs EPH et des ligands EFN et de déchiffrer comment ils contrôlent les comportements cellulaires clés impliquant le cytosquelette d’actine, tels que la ségrégation cellulaire et la morphogenèse des tissus.

Nos travaux antérieurs ont mis en lumière une fonction inexplorée des EPHR dans la polarité cellulaire, ainsi que sur un nouveau complexe de signalisation pTyr-dépendant induit par EPHR (Banerjee et al., BioXriv). Cependant, de nombreuses questions importantes subsistent concernant (1) la fonction des ligands EFN et la contribution de leur signalisation aux comportements cellulaires dépendant de l’EPH, y compris la ségrégation, et (2) comment les EPHR affectent la formation et le maintien de complexes protéiques de polarité pour contrôler la morphogenèse tissulaire. Notre hypothèse de travail est que les réseaux de signalisation dépendants de pTyr jouent un rôle central dans les mécanismes moléculaires par lesquels les EPHR et les ligands EFN transmettent des signaux à partir de la membrane plasmique pour établir des phénotypes cellulaires. Pour tester la validité de notre hypothèse et son importance biologique, notre équipe utilisera des approches complémentaires telles que la spectrométrie de masse (MS), le criblage de peptides à haut débit, la biochimie des protéines, la microscopie et des modèles 3D de morphogenèse tissulaire (cultures de sphéroïdes). Notre proposition de recherche se concentrera sur 2 objectifs spécifiques:

Objectif 1 ? Caractériser les réseaux d’interactions des EFNB et étudier la fonction de nouveaux effecteurs dans la ségrégation cellulaire dépendante des EFNB;
Objectif 2- Définir les mécanismes moléculaires sous-jacents à la régulation de la polarité cellulaire par les EPHR.

Dans l’ensemble, notre approche innovante et unique, combinée à notre engagement et à des expertises complémentaires au sein de notre équipe, conduiront à une meilleure compréhension des réseaux de signalisation EPHR-EFN. Cela fournira des informations précieuses sur les mécanismes par lesquels ils affectent la ségrégation cellulaire et la polarité cellulaire, deux processus biologiques fondamentaux.»