Exploiter le potentiel du récepteur ACKR3: Une alternative audacieuse pour un traitement sécuritaire de la douleur sans dépendance aux opioïdes.

1. RÉSUMÉ DU PROJET

Ce projet de recherche international et multidisciplinaire audacieux vise à explorer une nouvelle voie pour développer des analgésiques qui exploitent l’efficacité des opioïdes endogènes sans les effets indésirables associés aux opioïdes actuellement utilisés. Elle s’appuie sur les forces complémentaires des équipes de l’Université de Sherbrooke, du Luxembourg Institute of Health et de l’Université de Montréal.

Les peptides opioïdes endogènes modulent la douleur en activant quatre récepteurs opioïdes classiques, qui sont des cibles thérapeutiques bien établies pour des opioïdes prescrits tels que la morphine et le fentanyl. Bien que ces modulateurs soient les analgésiques les plus largement utilisés en clinique, leur emploi est associé à des effets secondaires sévères, notamment la tolérance, la dépendance, la constipation et la dépression respiratoire, qui peuvent être fatales.

Récemment, dans le cadre d’une étude sur le cancer du cerveau, l’équipe luxembourgeoise a identifié de manière inattendue un nouveau récepteur opioïde à large spectre, l’ACKR3, auparavant connu comme un récepteur atypique de chimiokines. Contrairement aux récepteurs classiques couplés aux protéines G, l’ACKR3 est un récepteur doté de fonctions uniques de capture des peptides opioïdes produits dans le système nerveux central, réduisant leur disponibilité et leur signalisation via les récepteurs opioïdes classiques. L’ajout d’un nouveau membre à la famille des récepteurs opioïdes, avec des fonctions régulatrices inhibitrices, ajoute une dimension inattendue au système opioïde. Cela ouvre également des perspectives prometteuses pour des stratégies thérapeutiques alternatives dans la gestion de la douleur et les troubles liés aux opioïdes, ce qui est particulièrement pertinent dans le contexte de la crise des opioïdes. De plus, l’équipe a identifié des peptides et de petites molécules (LIH383 et LIH371) capables de prévenir la fonction régulatrice négative d’ACKR3 et de restaurer des niveaux normaux d’opioïdes endogènes permettant de diminuer la sensation de douleur. Cependant, pour exploiter pleinement le potentiel thérapeutique d’ACKR3, une compréhension approfondie de ses mécanismes d’action, ainsi que la conception de nouveaux composés et candidats médicaments sélectifs ciblant ACKR3, sont nécessaires.

Les objectifs de ce projet sont donc les suivants :

Valider ACKR3 comme une nouvelle cible alternative et plus sécuritaire pour le traitement de la douleur.

Étudier les rôles régulateurs d’ACKR3 dans le système opioïde.

Optimiser les propriétés pharmacologiques des modulateurs d’ACKR3, LIH383/371.

S’appuyant sur la découverte majeure d’ACKR3, l’équipe luxembourgeoise a mobilisé des experts de premier plan pour atteindre ces objectifs. Ce projet réunira l’expertise des équipes québécoises en chimie médicinale et en conception assistée par ordinateur (Boudreault), l’accès à des outils cellulaires et ex vivo de pointe, ainsi qu’une expertise en BRET (Bouvier) et des modèles in vivo de douleur (Sarret), en plus de l’expertise luxembourgeoise en biologie d’ACKR3.

La validation d’ACKR3 comme nouvelle cible thérapeutique pour la douleur et les troubles liés aux opioïdes pourrait entraîner un changement radical dans la gestion de la douleur. Par ailleurs, une meilleure compréhension des rôles régulateurs d’ACKR3 dans le système opioïde, ainsi que le développement de médicaments non opioïdes, pourraient engendrer des avancées majeures dans la gestion moléculaire de la douleur et ouvrir la voie à une nouvelle génération d’analgésiques.

Appel à proposition